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B-Raf阻害薬:非ヒンジバインダー阻害薬

Berger DM, Torres N, Dutia M, et al. Non-hinge-binding pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as potent B-Raf kinase inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(23):6519-23.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19864136

Grandi MJ Di, Berger DM, Hopper DW, et al. Novel pyrazolopyrimidines as highly potent B-Raf inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(24):6957-61.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19875283

Gopalsamy A, Shi M, Hu Y, et al. B-Raf kinase inhibitors: hit enrichment through scaffold hopping. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(8):2431-4.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10003513

ワイスのB-Raf阻害薬は、ヒンジ結合領域を使わない阻害薬であり、選択性獲得が期待できる。(第1報)c-Raf、p38α、CAMKIIはまだ不十分であるが、他のキナーゼに対する選択性は良い。(第2報)側鎖の代謝的ソフトスポットになるフェノール部分は、酵素側と水素結合をする事によって活性発現にも寄与している。水素結合能を維持して代謝安定性を改善する方法、すなわちアイソステリックな変換として、インダゾール、インドール、インドリノン、イミダゾロンを検討し、インダゾールが優れている事を見いだした。(第3報)オリジナルリード2から部分構造のピラゾロピリミジンをチエノピリミジンA, B、チエノピリジンC, Dに変換してホッピングによって展開している。
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