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IKK2阻害薬、PHA-408系3環性構造とビアリール系化合物

Crombie AL, Sum F-W, Powell DW, et al. Synthesis and biological evaluation of tricyclic anilinopyrimidines as IKKbeta inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(12):3821-5.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10004828

Bonafoux DF, Bonar SL, Clare M, et al. Aminopyridinecarboxamide-based inhibitors: Structure-activity relationship. Bioorganic & medicinal chemistry. 2010;18(1):403-14.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19914076

Takahashi H, Shinoyama M, Komine T, et al. Novel dihydrothieno[2,3-e]indazole derivatives as IκB kinase inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(6):1758-62.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11000928

Liddle J, Bamborough P, Barker MD, et al. 4-Phenyl-7-azaindoles as potent and selective IKK2 inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(9):2504-8.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19349179

Kim S, Jung JK, Lee HS, et al. Discovery of piperidinyl aminopyrimidine derivatives as IKK-2 inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(10):3002-6.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21489792


ファイザーでのIKK阻害薬の研究では、ヒット化合物1はセルフリーの活性は19 nMと非常に強力だが細胞系活性が弱く、この乖離は物性の悪さに起因するとして、この乖離を縮める為に、。ここでは脂溶性を高めて膜透過性も改善して細胞系活性を高める事を指向している。また、溶解度を改善する最適化も同時に検証した。3環性構造にした場合、6員環で活性が強く、7員環では弱い(Table 1)。末端の側鎖にはアミドが許容される(Table 2)。末端フェニルはチオフェンにして、これらの知見をハイブリッドした3環性化合物を合成した(Table 4)。3環性構造としてPHA-408を代表化合物に見出して、周辺SARを取得してビボまで紹介している(第1、2報)。キッセイ薬品もまた、2環を3環にして最適化をしている(第3報)。
 GSKのビアリール構造の場合はキナーゼ選択性が課題となっており、ヒンジ領域の最適化によってキナーゼ選択性を獲得している(第4報)。韓国のグループもビアリール構造のケモタイプを有しており、アミノピリミジン系化合物A-Cは8乗オーダーの活性を持つ。アミノ側鎖の芳香環を飽和環のピペリジンにして最適化しているが、活性はマイクロオーダーであった。
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