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Akt阻害薬:SBDDでホッピング

Lippa B, Pan G, Corbett M, et al. Synthesis and structure based optimization of novel Akt inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(11):3359-63.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18456494


蛋白側との相互作用をうまく利用した骨格変換をファイザーから報告。最初のケモタイプはサブマイクロオーダーの活性を示すフェニルトリアゾールで、トリアゾール環が酵素とπスタッキング相互作用と2点の水素結合をしていた。この相互作用を残したスッキャホールド・ホッピングにより、イミダゾピペリジンをデザインして合成したところ、活性は向上した。イミダゾピペリジンの酵素との結合様式は予想に反して、フェニルトリアゾールタイプとは大きく歪んで相互作用していた。さらに、フェニルトリアゾールのフェニル部分を残し、環状アミンを外に出したスピロインドリンにスッキャホールドホッピングして最適化したところ、活性は2.4nMまで改善した。
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