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Akt阻害薬:課題はPKA選択性と活性向上、フェノール脱却

Kallan NC, Spencer KL, Blake JF, et al. Discovery and SAR of spirochromane Akt inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(8):2410-4.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11002575

アレイ社のHTSのヒット化合物スピロクロマン1,2の最適化で、活性向上とPKAに対する選択性獲得が課題となっている。スルホンアミドR2の最適化の過程で活性を向上させ、クロマンのカルボニルを除去した23でPKAに対する選択性は250倍以上となった。一方でフェノールOHの水素結合を代替したインダゾールやラクタムでは活性は向上するが、PKAに対する選択性は5倍まで低下した。Fig.2の結晶からインダゾールはヒンジで水素結合を形成。
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