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Akt阻害薬:hERG回避はπスタック解除

Siu T, Liang J, Arruda J, et al. Discovery of potent and cell-active allosteric dual Akt 1 and 2 inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(14):4186-90.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18539456

Siu T, Li Y, Nagasawa J, et al. The design and synthesis of potent and cell-active allosteric dual Akt 1 and 2 inhibitors devoid of hERG activity. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(14):4191-4.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18550373

MerckのAkt阻害薬はアロステリック阻害様式を有している。ここでは、hERG回避のドラッグデザインが示されている。特に、芳香環にヘテロ原子を導入してhERG阻害を回避する手法を公開。この手法は、芳香環の脂溶性を減弱させ、hERGチャネルとのπスタッキングを不安定化させる事が可能と考えられる。さらに、側鎖に極性官能基を導入し、これらの組み合わせを検証して8乗オーダーの活性を保持し、hERG阻害回避した化合物を見いだした。また、母核の窒素原子をシャッフルさせ、ピリミジンーピリジン縮環系からピリジンーピラジン縮環系に母核を変換し、同様の組み合わせを検証する事で、8乗の活性とhERG阻害回避した化合物を見いだしている。第2報では細胞系での活性を向上させる為に、側鎖アミン性置換基を変換している。脂溶性や塩基性、嵩高い置換基や極性基を導入して物性を制御し、細胞系でも8乗オーダーの活性を示す化合物を見いだした。
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