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Akt阻害薬:アロステリック阻害作用でホッピング

Kettle JG, Brown S, Crafter C, et al. Diverse Heterocyclic Scaffolds as Allosteric Inhibitors of AKT. Journal of medicinal chemistry. 2012.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22248236

AKT阻害薬にはATP拮抗型の競合的阻害薬としてGDC-0068やAZD5363が知られる一方で、AKT不活性型のアロステリック阻害薬タイプとしてMK-2206(1)が報告されている(Fig. 1)。ここではAZD5363と別系統としてアロステリックタイプを指向した。研究当初は化合物1の結晶情報が得られていなかったので、まず文献情報からSARを推定した(Fig. 2)。中央のピリジン、ピラジン環から右上方向にベンジルアミンが伸びる。アミンには種々の置換基が許容され、メチレン鎖には置換基が入る。右下方向には無置換のベンゼン環に固定。中央環のNは必須で水素結合に預かると思われる。ただしこれに関しては、後の化合物1の結晶情報から水素結合していない事が明らかになっている。左側へは6員環で縮合し、さらにそこから3環性へと縮合環を伸ばしうる。
 ここでは、右側側鎖をMK-2206と同じ置換基を利用し、
1)中央の芳香環からN橋頭位に持つように直線上に伸ばす、
2)上方向に縮環させて伸ばす、
3)下方向に縮環で伸ばす

ケモタイプをデザインした。なおN橋頭位に伸ばすのはバイエルから報告されている。

それぞれ、Table 1で1)のタイプの6-6,5ー6,6-5縮合環、Table 2で3)のタイプの6ー5,6-6縮合環、Table 3で2)のタイプの6ー5,6-6縮合環を検討した。この際に、構造活性相関と同時に脂溶性と蛋白結合率、溶解度に関して構造物性相関をとり、両立する代表化合物のDMPKをプロファイリング(Table 4)した。
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テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

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