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BACE, Pgp基質回避のアプローチ

Truong AP, Probst GD, Aquino J, et al. Improving the Permeability of the Hydroxyethylamine BACE-1 Inhibitors: Structure-Activity Relationship of P2’ Substituents. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10008991



BACE阻害薬のヒドロキシエチルアミンタイプ阻害薬は、膜透過性とPgp基質になる事が常に懸念としてつきまとっている。化合物1をプロファイリングした結果、ClogPは4.8と脂溶性が高く、pKaは8.1と塩基性が高い。よって、Fig. 4に図示するように両親媒性CAD構造の化合物1は、P2方向置換基のtBuフェニルが脂質側に刺さり、アミン性が膜外に出るように相互作用している事が原因と考えて、P2方向の脂溶性置換基を極性官能基に変換し、この課題をクリアしようとした。Fig. 4のようなイメージを持って最適化部位を決定。膜透過性は改善したが、Pgp基質の問題はまだ解決しておらず、今後の課題としている。
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