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BACE阻害薬、塩基性と脂溶性の低いリガンドをバーチャル探索

Tresadern G, Delgado F, Delgado O, et al. Rational Design and Synthesis of Aminopiperazinones as Beta Secretase (BACE) Inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X1101448X

BACEの活性中心に2座配位型で相互作用するウォーヘッドを持つ阻害薬は、塩基性と脂溶性の高さから脳内移行性が低い場合が多い。ここでは塩基性と脂溶性の低いリガンドをバーチャル・デザインでスクリーニングし、スコアの高いアミノピペラジノン18aでサブマイクロオーダーの活性を確認。2つの芳香環の置換基最適化で見出した化合物(-)-37は8乗オーダーの活性を示し、30 mg / kg皮下投与で脳内Aβの低下を確認した。脂溶性logPは2.5と低く、塩基性はpKa<8.0、分子量は400以下と狙い通りのドラッグライクネスを持つ。代謝安定性の改善が今後の課題、としている。
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