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環サイズは小さく変換。化合物原体が代謝されるなら、代謝物を最適化

Wu L, Lu K, Packiarajan M, et al. Indolyl and dihydroindolyl N-glycinamides as potent and in vivo active NPY5 antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X1200159X


NPY5拮抗薬として初期に見出した1から経口吸収性を改善させるデザインを試みた。環サイズを7から6に小さくした2,3,4で代謝安定性は改善したが、脳内移行性が低い。脂溶性と水素結合を調節し、アミドをアミンに、ベンゼン環上置換基にトリフルオロメチル基を入れた5で中枢移行性が確認された。ここでは、パラレル最適化として、環をさらに一つ小さくしたインドリン、オキシベンズチアゾール、オキシベンズオキサゾールを検証(Table 1)、最もLEの高いインドリンに絞って置換基変換したが、脳内移行性は改善せず(Table 2)。リンカーを1炭素伸ばした11は逆マイケル付加で脱離して血中濃度が上がらない。化合物10aのMDR試験を検証したところ、Pgp排出比が26倍と非常に高い事が認めれた。また、代謝物として、酸化されたインドール12aが認められた。よって、代謝物のインドールに絞って置換基変換した(Table 5)。一連の系統から脳内移行性を大きく改善させたものはないが、インビボで薬効を見るだけの脳内濃度はあった。
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