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コバレント・モディフィア、ダイレクト・スクリーニングでフィッシング

Prime ME, Andersen OA, Barker J, et al. Discovery and SAR of Potent and Selective Covalent Inhibitors of Transglutaminase 2 for Huntington’s Disease. Journal of medicinal chemistry. 2012;27219(5).
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22224594


TGMのCys277を狙って共有結合性阻害作用を示す化合物をダイレクト・スクリーニングし、ヒット化合物7dを見出した。公知のオープン・フォームのX線結晶情報と計算でのモデルを活かして、活性を2桁向上させ、選択性を改善した。化合物18dはTGM2に対して10 nMの活性、オフターゲットのFXIIIa、TGM6,1,3dに対して18,84,340,>8000倍の選択性を有していた。DMSOでの溶液安定性を確認し、この選択性が化合物の真の値である事も確認している。
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