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GPR40: プロピオン酸のβ位にアセチレン、活性20倍向上

Houze JB, Zhu L, Sun Y, et al. AMG 837: A Potent, Orally Bioavailable GPR40 Agonist. BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS. 2011.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.10.118


GPR40作動薬は特許及び文献よりカルボン酸を有する脂溶性置換基のモチーフを有しており、ヒット化合物からの最適化でもβ置換フェニルプロピオン酸誘導体に行き着いた。β位R1の置換基変換では、アルキニル基3iの導入で約20倍の64 nMまで活性が向上した。この特徴的な置換基はげっ歯類でのアゴニスト作用を引き出す効果も有しており、非臨床での薬効評価には必要な部分構造となった。テイル部分のベンジル5aを増炭した5bで活性は減弱、パラ位へのメチル基導入5cは活性向上、強力な電子吸引基であるトリフルオロメチル基5dで活性は減弱、フェニル基の導入5fは活性が減弱するがオルト位5g, メタ位5hとフェニルスキャンで活性向上、さらに末端にトリフルオロメチル基を入れた5jで活性は25 nMに向上した。光学分割で得られた8は13 nMのフルアゴニスト活性、ラット、マウスでも23 nM, 13 nMで種差がない。この化合物は内因性リガンドのDHAに対してEmax85%の部分作動活性であった。β細胞からの強力なインスリン分泌を確認(EC50 = 4.8 nM)。相同性の高いGPR41, 43の活性はなく、類似の構造モチーフを持つPPARに関してはα、δ、γに対して活性はない。64種類の受容体選択性を検証した所、α2アドレナリン受容体に対して3μMの活性があるのみで、概ね良好な選択性を有していた。ラット、マウス、イヌ、サルでの良好な経口吸収性を確認(Table 3)。OGTT試験ではポジティブ・コントロールのDPP4阻害薬シタグリプチンを利用、10 mg / kgでシタグリプチンより優れた有意な耐糖能低下作用を示した。さらにGPR40ノックアウトマウスでは全く作用がなかった事から、GPR40のオンターゲット作用による耐糖能低下作用と考えられう。よって、これを臨床候補化合物AMG-837に選定した。
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