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GPR40: テイル部分にアセチレン含むケケモタイプでLE向上

Christiansen E, Urban C, Merten N, et al. Discovery of potent and selective agonists for the free fatty acid receptor 1 (FFA(1)/GPR40), a potential target for the treatment of type II diabetes. Journal of medicinal chemistry. 2008;51(22):7061-4.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18947221

Christiansen E, Urban C, Grundmann M, et al. Identification of a potent and selective free fatty acid receptor 1 (FFA1/GPR40) agonist with favorable physicochemical and in vitro ADME properties. Journal of medicinal chemistry. 2011;54(19):6691-703.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21854074

Christiansen E, Due-Hansen ME, Urban C, et al. Structure−Activity Study of Dihydrocinnamic Acids and Discovery of the Potent FFA1 (GPR40) Agonist TUG-469. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2010;1(7):345-349.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml100106c


GPR40は、内因性リガンドの10炭素以上の脂肪酸や比較的分子量の大きな脂溶性の高いカルボン酸がリガンドとなる事を考慮し、第1報ではコンフォメーションの固定化されたカルボン酸をスクリーニングした。その結果、脂溶性側鎖にジフェニルアセチレンを有するカルボン酸に活性が認められた。最適化の結果、32nMの活性を有する化合物TUG-424を見いだし、INS-1E、マウス膵細胞からインスリン分泌作用を確認した。

ここで、これまでのGPR40の化合物をLE順に見てみると、

Denmark : TUG-424: LE0.50: CloP 5.0
J&J: Cmp 22: LE0.42: CloP 5.3
Denmark : TUG-469: LE0.41: CloP 4.9
GSK: GW9508: LE0.39: CloP 5.0
Takeda : Cmp 4p: LE0.38: CloP 6.2
Merck : CmpB: LE0.36: CloP 4.6
Amgen : AMG-837: LE0.30-0.34: CloP 6.8
Takeda : TAK-875: LE0.29: CloP 4.7

と、アセチレンを有するTUG-424が最もLEが高い。第2報では、脂溶性低下によるCYP阻害低減とPK改善を目標にトラン末端のフェニル基をヘテロ環に変換して最適化した。結果的にLEを保持して脂溶性の低下に成功した。PKをプロファイリングし、ドッキングの考察している。

一方で、ロシグリタゾンを含むチアゾリジンジオン系化合物のいくつかにGPR40アゴニスト活性が報告されている。遊離脂肪酸とチアゾリジンジオン系は同一結合サイトであると考えられている。より強力で選択的なGPR40活性を見いだすべく、第3報では、GSK社のGW9508にヒントを見出し、酸素原子を窒素原子に置き換え、末端変換時にLE=0.4を基準に、さらにPPAR活性選択性を評価し、TUG-469を見いだした。

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