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GPR40: キーパーツはアセチレン

Walsh SP, Severino A, Zhou C, et al. 3-Substituted 3-(4-aryloxyaryl)-propanoic acids as GPR40 agonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(11):3390-4.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11004434


メルクの見出したチアゾリジンジオン系化合物1はオフターゲットのイオンチャンネル選択性が低い。また、プロピオン酸やマロニル酸2-4は許容される活性だがビボで作用を示さない。ビボで作用を示さない理由は、カルボン酸由来のタンパク結合率の高さの為と考えた。プロピオン酸にメチル基を入れた5で活性は減弱するが、アセチレンを導入した6で活性は劇的に向上、芳香環の最適化では極性を高めるようなヘテロ環では活性は減弱、既知情報としてのシクロプロピルの導入は逆に活性が減弱した(Table 1)。タンパク結合率の低下を指向してカルボン酸等価体オキサゾリジノンを検討したところ(Table 2)、功を奏してシフト値はカルボン酸に比べて小さかった(Table 3)。カルボン酸7、19、オキサゾリジノン25の中で、Cav1.2やhERG阻害に対して選択性が高いのはカルボン酸7でビボで薬効確認した。
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