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PDE4阻害薬、活性は最強の60 pM

Kuang R, Shue H-J, Xiao L, et al. Discovery of Oxazole-Based PDE4 Inhibitors with Picomolar Potency. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12001576

元々はシェリングで見出したオキサゾール系化合物の最適化で、SCH351591のアミドを等価体のオキサゾールにし、ピリジン・オキシドを除去した。側鎖にメチルアミンやアミドを入れると活性が向上する事を見出し、この置換基を両方持つ1aで活性は24 nMに達し、アミド側鎖の変換で見出した1bでは3.7 nMまで活性が向上した。さらにアミンとアミド部分を変換し、見出された化合物2nでは活性はこれまで報告された中では最強レベルの60 pMに達する。2つの極性基が酵素側の亜鉛とマグネシウムに相互作用しているのが特徴である(Fig. 1)。
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