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PDE4阻害薬MK-0952:抹消由来の嘔吐毒性回避かつ中枢薬効発揮する戦略でフェーズ2

Gallant M, Aspiotis R, Day S, et al. Discovery of MK-0952, a Selective PDE4 Inhibitor for the Treatment of Long-term Memory Loss and Mild Cognitive Impairment. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X1001396X


 PDE4阻害薬は認知機能改善作用が期待され、初代PDE4阻害薬のロリプラムは動物モデルで薬効が確認されている。一方で、PDE3阻害薬には中枢及び末梢において嘔吐といったクラスエフェクトが懸念され、その安全性マージン獲得の為に種々の手法が報告されている。具体的にはサブタイプ選択性の獲得や末梢選択的阻害薬の開発であるが、一方で認知症改善を指向するのであれば、末梢選択的での安全性獲得法は機能せず、別の手法を考える必要がある。ここでは、1)CSF中でのタンパク結合率の低い中枢でのPDE4阻害は、全血での細胞系活性よりもむしろ結合活性に相関するはずである、2)一方で副作用は全血での細胞系活性と相関があると考えられる、3)よって、中枢性PDE4阻害薬で血漿中タンパクシフトは大きく(すなわち全血での細胞活性は弱く)、一方でセルフリーの結合活性は強力な化合物を選択する事で安全性マージンのとれる化合物を見いだす事ができるとの仮説をたてた。また、化合物として高い経口吸収性の薬剤を目指す事で腸管での暴露を抑えて副作用を最小化できると考えた。なお、ここでビトロの活性値はPDE4A, B, Dの平均値としている。

 これまでに報告した第一世代MK-0359, CYP2C9を回避した第2世代MK-0873はいづれも呼吸器系疾患を指向していた為にその全血細胞系活性は強力なものであった(Table 1)。一方で、第3世代となりうるカルボン酸系化合物1,2は細胞系活性との乖離は2000倍を前後と大きい。一般的に脂溶性の高いカルボン酸は血清アルブミンに対して親和性が高い事が知られており(Clin. Pharmacolinet. 1986, 11, 450)、血漿タンパクシフトが高い為と考えられる。


 まず第2世代ナフチリジノンの母核をハイブリッドさせてSARを取得した(Table 2)。オルトよりメタやパラで結合活性は強く、メタよりパラでタンパクシフトが大きい。シクロプロピル部分をシスにしたり、開環したジメチル、アイソスターのテトラゾールで経口吸収性は低下した。また、ナフチリジノン側鎖のシクロプロピルアミドを変換したが、より優れた置換基は見いだせていない(Table 3)。化合物3の光学分割体17と18でではタンパクシフトに差が出る。光学分割体の17はクライテリアを満たすタンパクシフト1000倍を有するが、バイオアクティベーションが認められたので開発品に選ぶ事はできなかった。その要因は、シクロプロピルカルボン酸が原因と直感し、その付け根のフェニル基のオルト位にフッ素を入れた化合物19でこの課題を解決し、開発品MK-0952に選定した(Fig. 1, Table 4)。

MK-0952の経口吸収性は優れており、脳内移行性は2,3%程度と高くはないが、活性が0.65 nMである事を考えると、0.1 mg / kgの用量で脳内濃度は必要濃度の20倍に達する。代謝物検索(Fig. 3)、及びCYP阻害、誘起の懸念がない事を確認し、薬物間相互作用のリスクがないと判断した。

MK-0952は物体認知試験、水迷路試験のビボ試験で作用を確認。最小有効用量MEDは0.1 mg / kgと算出。一方で副作用の発現するMEDは10 mg / kgであった(Fig. 5)。MK-0359, MK-0873に比べるとビボでのMEDは4倍低く、副作用のMEDは10倍高く、トータルでは40倍の安全性を獲得していた事になる。このようにして見出したMK-0952はPhase-IIまで進んだ。
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