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腸管選択的CCK1作動薬は、Ro5逸脱定量的構造薬物動態相関研究で創出

Elliott RL, Cameron KO, Chin JE, et al. Discovery of N-benzyl-2-[(4S)-4-(1H-indol-3-ylmethyl)-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-6H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,5]benzodiazepin-6-yl]-N-isopropylacetamide, an orally active, gut-selective CCK1 receptor agonist for the potential treatment of obesity. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(22):6797-801.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10012515

Cameron KO, Beretta EE, Chen Y, et al. Discovery of new piperidine amide triazolobenzodiazepinones as intestinal-selective CCK1 receptor agonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12002417



 CCK1は消化管に高発現している受容体で、その作動薬は糖尿病・肥満治療薬になる事が期待される。第1報では、ベンゾジアゼピン系化合物GI181771Xのアミド部分をアゾールで固定化して、開発化合物CE-326597(第2報の化合物2)を見出した。血中暴露量を抑えて、腸管での作用に限定したこの化合物は、フェーズ2での12週間投与で薬効が確認されずに開発中止した。同様にGI181771Xのフェーズ2での6ヶ月投与で体重低下作用は確認されなかった。本ターゲットはメカニズムベースの嘔吐や消化管由来の副作用がある為に、投薬量の制限を受ける事が、薬効不十分な要因である。このような背景の元、第2報では化合物4のバックアップ研究を継続した。

CCK1は胆嚢にも発現しており、胆嚢でのアゴニスト作用が胆嚢収縮を副作用につながりうる。化合物4ではマウスで血中暴露を最小限に抑えて薬効を確認しているが、さらに胆汁排泄を抑制する事を目的とする。理想的なプロファイルは腸管の滞在時間が長く強力な薬効を示す一方で、腸管からの吸収を防ぐ為に溶解度が悪く、吸収されたとしても肝臓で速やかに代謝され、胆汁排泄を抑制する事である。化合物4からのデザインの方針は、類似ケモタイプGI181771のSARを利用する。すなわちウレアはメチルインダゾールに閉環する事が可能なので、この変換をインドール部分に適用する。また、イソプロピルアミドがアゴニストのトリガーになっているという知見を留意する。構造活性相関取得時には、ビトロで活性と代謝安定性、溶解度はチェックできるが、ビボでカニューレ検証の必要がある胆汁排泄がボトルネックとなる。最適化の変換を効率的に行う為に、既存化合物と胆汁排泄のデータから、定量的構造活性薬物動態相関を取得し、合成化合物の優先順位付けに利用した。まず、アゴニスト・トリガーのイソプロピルアミドの代替基を大規模探索。出発原料が入手可能な側鎖インドールを利用し、バーチャル・ライブラリーを発生させた。クライテリアはルール・オブ・ファイブを逸脱するように分子量500-700、logD3-6、胆汁排泄は1%以下で、82化合物を選出して合成した。置換ピロリジン、ピペリジン8a-fで8乗オーダーの強力なアゴニスト活性が確認されたので、さらに側鎖を探索して8g-8kを見出し、代表的なアミド置換基に絞ってインドールをインダゾールに変換(10a-e)、ベンチマークの化合物4に比べて強力な薬効と胆汁酸排泄の寄与が小さく、肝代謝が大きい10eを選出した。ビボでの経口吸収性は0.13%と低いが、5日間の2 mg/k, 6 mg/kgで摂食抑制作用を反映して体重低下作用を確認した。
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