スポンサーサイト

上記の広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。

経験則(ルール・オブ・サム)モニカを利用:経口吸収的抹消性化合物創出で安全性獲得

Adam JM, Clark JK, Davies K, et al. Low brain penetrant CB1 receptor agonists for the treatment of neuropathic pain. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012. Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12002405


神経因性疼痛治療薬を指向した選択的CB2作動薬では薬効が認められず、主作用はCB1に由来していると考えられた。(http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-479.html) 一方で、CB1には中枢性の副作用が懸念される。よって、末梢性CB1作動薬の創出が求められた。経口吸収性を担保しつつ中枢移行性を回避するというのは困難な課題である。ここでは利用勝手の良い経験則(ルール・オブ・サム)を利用して、望みのドラッグスペースに化合物を落としこむ方針をとった。メルクでは、内部のオルガノンで構築したMONIKAと名付けたツールを利用した経験則を指標にする(Table 4)。経口吸収性に求められるドラッグスペースから、中枢薬に求められるドラッグスペースを排除したスペースが、抹消選択性のプロファイルになるはずである。ここでは化合物36から積極的にPSAと分子量を増大させる極性基を導入する事とした(Table 1, 2)。この方針は、ノバルティスもPSA130まで増大させたCB1/2作動薬で実践されている。代表化合物をプロファイリングしたところ、脳内移行性が0.03と低い12や9はそもそも経口吸収性も低かった。一方でLBP1(化合物11)では経口吸収性が45%で脳内移行性が0.16と期待のプロファイルを示した。詳細なADMEをプロファイリング後(Table 5)、薬効と安全性について、中枢移行性あるWIN55,212-2をベンチマークに評価した(Table 6)。その結果、ラットカタレプシーに対して10倍以上の安全性域を獲得する事に成功した。薬効がCB1活性由来である事は、その拮抗薬リモナバンで薬効が切れる事によって確認した。
スポンサーサイト

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

コメント

Secret

プロフィール

Janus

Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

最新記事
最新コメント
最新トラックバック
月別アーカイブ
カテゴリ
検索フォーム
RSSリンクの表示
リンク
ブロとも申請フォーム

この人とブロともになる

QRコード
QR
上記広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。新しい記事を書くことで広告を消せます。