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分子内水素結合と立体反発を決める1重原子がコンフォメーション制御、選択性大幅拡大

Kamata M, Yamashita T, Imaeda T, et al. Melanin-Concentrating Hormone Receptor 1 Antagonists. Synthesis and Structure-Activity Relationships of Novel 3-(Aminomethyl)quinolines. Journal of medicinal chemistry. 2012.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22309223

リード化合物1はMCHに対して1.9 nMと強力な活性を有するが、オフターゲットとして5-HT2cも0.53 nMと非常に強い活性を有しており、これに対する選択性が課題となった。母核の縮合環を変換し、キノリン5aで2.8 nMの活性と5-HT2cに対する選択性が50倍以上に拡大、溶解度も改善した。次にビフェニル部分の環Aと末端の置換基Xを最適化(Table 2)。最後に、キノリン環上の6位と8位に置換基を導入した。両方の置換位置は許容されるが、興味深いのは5-HT2cに対する選択性の変化である。6位にメチル基やフッ素を入れた際には、5-HT2c活性は向上する。一方で、8位にメチル基やフッ素を入れた場合は、5-HT2cに対する選択性が拡大する。ここでは、フッ素はアミドのNHと水素結合し、メチル基はアミドのカルボニルと立体反発するので、8位に置換基を入れた時はコンフォメーションAが安定化し、6位に置換基を入れた時はコンフォメーションBが安定化し、これが選択性に反映していると考察した。
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