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フッ素の相互作用利用して選択性獲得、アニリンのオルト位置換基導入で変異原性回避

Rueeger H, Lueoend RM, Rogel O, et al. Discovery of Cyclic Sulfone Hydroxyethylamines as Potent and Selective β-Site APP-Cleaving Enzyme 1 (BACE1) Inhibitors: Structure Based Design and In Vivo Reduction of Amyloid β-Peptides. Journal of medicinal chemistry. 2012;1.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22380629


BACE阻害薬のた遷移状態アナログのヒドロキシエチルアミンを持つ化合物はPgp基質となりやすいが、ノバルティスではドラスティックな母核の変換で、これを突破してきた。

http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-399.html

こうして見出し環状スルホンを特徴にしたリード化合物4はCatDに対する選択性が低く、薬物動態も不十分であった。さらなる最適化の為に、改めてFig. 4に示すモチーフでデザインした。中央母核のスルホンはFlap領域のThr72、Gln73と水素結合を形成する。この代替基としてアミドを選択し、環状ラクタムB-Dをデザイン(Fig. 5)、しかしうまくフィットする構造はとれなかったので、元の環状スルホンに絞ってさらなる最適化へ進んだ。S2'ポケットにはまっているtBu基は疎水ポケットと相互作用するのに重要ではずすのは難しい。一方でS1ポケットに相互作用するフェノールの水酸基はPhe108と水素結合している。これはアミンに置き換えて活性は保持した。アニリン由来の変異原性を抑える為に、オルト位にハロゲンを入れ、AMES陰性を確認。S3方向へは、フッ素の水素結合様相互作用を狙った置換基変換を行い、見出された化合物60hで 6nMの活性、カテプシンDに対して100倍以上の選択性、膜透過性よくMDR基質の懸念はなかった。細胞系活性が120 nMと乖離がある点、薬物動態に改善の余地があるのが今後に残された課題、としている。
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