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メチルアセチレン基とクロロ基で脂溶性変わらず

Cumming JN, Smith EM, Wang L, et al. Structure Based Design of Iminohydantoin BACE1 Inhibitors: Identification of an Orally Available, Centrally Active BACE1 Inhibitor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12001965

これまでに報告したイミノヒダントイン系化合物1は活性こそ3600 nMと弱いが低分子量でLEは0.37とリガンド結合効率は高い。S3ポケットを狙って置換基Rに芳香環を入れていくと、クロロピリジン4pで90 nMと活性は向上した(Table 1)。次に、置換基Rをクロロベンゼンに絞って、チロシン71方向R'のベンゼン環を変換した(Table 3)。ここでの変換ではシクロプロピル基13dで47 nMの強力な活性を示したが、細胞系活性との40倍の乖離が課題として残った。R'をシクロプロピル基に固定して、再度置換基Arを変換し、clogPが3以下で細胞系活性との乖離を縮める事ができ、クロロピリジン17hで59 nMの活性を示し、細胞系で380 nMの活性を示した。光学分割体ユートマー19で21 nM、細胞系活性は150 nM。X線結晶構造解析から、シクロプロピル基はTyr71と相互作用し、ピリジンはS3に、クロロ基はS3サブサイトの方向に向いていた。S3サブタイプを狙って棒状アセチレンのプロピニル基を導入した24で活性は5.4 nMまで向上、細胞系活性は8乗の82 nMを示した。クロロ基からメチルアセチレン基への変換ではclogPは変わらず2.4であり、等価体として機能している。経口吸収性が改善し(Table 5)、脳内移行性は0.3であり、血中のAβが85%低下し、CSF中のAβは54%低下しており、脳内移行性との相関が確認できた。カテプシンDに対しても7500倍の選択性を示したが、BACE2に対しては活性はBACE1と同等以上と強かった。ただ、BACE2に関しては、ノックアウトマウスで懸念されるフェノタイプは出ておらず、むしろグルコース・ホメオスタシスで良い作用があるとの報告がある事から、問題がないと判断している。
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