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Kv1.5: アミド等価体ヘテロアゾールへの展開

Lloyd J, Finlay HJ, Atwal K, et al. Dihydropyrazolopyrimidines containing benzimidazoles as K(V)1.5 potassium channel antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(18):5469-73.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19665893


Lloyd J, Finlay HJ, Vacarro W, et al. Pyrrolidine amides of pyrazolodihydropyrimidines as potent and selective K(V)1.5 blockers. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20097068



BMSからの前報で、70 nMの活性を持つ2から、アミド部分をヘテロ環に代えて活性と物性の改善を期待した。合成は、メルドラム酸から合成したβケトエステルをクノーバナーゲルのジヒドロピリジン合成と類似の3成分反応(ビジネリ反応)でジヒドロピラゾロピリミジンを構築し、続くヘテロ環合成は定法とおり。フェニルオキサゾールやオキサジアゾールは環が直行するためか活性が低く、一方で二環性のベンズチアゾールやベンズイミダゾールで活性は保持、ベンズイミダゾールをメチル化すると活性が向上、置換基として塩素やフッ素で向上、母核に極性基となるメトキシ基を導入して光学分割しhERG阻害活性を減弱させた31aを見いだした。活性は30 nMでチャンネル選択性は200倍以上、動態もよくウサギでPDを確認した。第2報目では、ピロリジン側鎖の変換であり、αアリールピロリジンを種々検討している。
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