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オキサジアゾールの腸内細菌分解を回避

Asano M, Nakamura T, Sekiguchi Y, et al. Synthesis and SAR of 1,3-thiazolyl thiophene and pyridine derivatives as potent, orally active and S1P3-sparing S1P1 agonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12003885

第一三共は、公知情報から、他社先行化合物の問題点を克服するドラッグデザインで、CS-0777、CS-2100といった化合物を創製してきた。

http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-684.html

ここでは、先に見出した化合物3(CS-2100)が、4 nMの強力な活性、5000倍以上の選択性、ID50が0.41 mg/kgの強力な薬効を示すものの、ラットやサルの腸内細菌で1,2,4オキサジアゾールが分解し、種鎖、個体間での薬物動態のバラつきに悪影響すると考えられた。よって、このような懸念を払拭する為に、中央母核オキサジアゾールの変換へと着手した。アゾールの変換の結果、1,3-チアゾール24aで4.5 nMの活性、4400倍以上のS1P3選択性を示し、有望な母核である事を確認した。これはMerckの報告したSARと類似している。しかし、ビボでは1 mg/kgで42%阻害と薬効が弱い。ビボでの薬効改善を求めて側鎖の変換を検討、フェノキシ基をイソプロピルオキシ基にした24cで3.4 nMの活性、5800倍の選択性、ID50は0.07 mg/kgと低容量で薬効を示す事を確認した。この化合物はBA75%で、半減期16.7時間とロングアクティング、腸内細菌の分解に対しても48時間以上でも安定である事を確認した。

同じオキサジアゾールタイプでも、ここで登場する1,2,4-オキサジアゾールよりも、1,3,4-オキサジアゾールが優れている事がマッチドペア解析からも指摘されている。

http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-739.html
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