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グルタチオン・ペルオキシダーゼをミミックしたセレン含有化合物はフェーズ3

Luo Z, Chen B, He S, et al. Synthesis and antitumor-evaluation of 1,3,4-thiadiazole-containing benzisoselenazolone derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12003642



セレンは、生体微量必須元素で抗癌作用も期待される事から、セレン含有化合物をうまく最適化すれば安全性に優れた抗癌作用が期待される。セレン含有のベンゾイソセレナゾロン(BESA)はグルタチオン・ペルオキシダーゼの特徴をミミックした性質を有すると考えられる。これは、グルタチオン・ペルオキシダーゼの活性中心でセレノシステインが重要な役割を果たしている事に関連している。とりわけ化合物1のイブセレンは、グルタチオン・ペルオキシダーゼの誘導体の1つと考えられ、抗酸化作用を増強し、抗炎症作用、抗癌作用を示す。イブセレンのセレン原子は環状構造に組み込まれており、体内にセレン自体が取り込まれるリスクはなく、安全性も担保されており、抗酸化作用を利用する抗癌剤として日本でフェーズ3が行われている。また、1,3,4チアジアゾール誘導体も抗癌作用、抗バクテリア作用、抗菌作用がある事が知られている。特に、NーCーS構造が、活性中心の金属にキレートして作用を発揮し、細胞膜透過性を改善すると考えられる。このコンセプトをイブセレンに取り込み、側鎖ベンゼン環をチアジアゾールに変換して置換基変換を検討した(Table 1)。得られた化合物をSSMC-7721(ヒト肝臓癌細胞)、MCF-7(ヒト乳癌細胞)、 A549 (ヒト肺癌細胞) を使ったCCK-8アッセイで活性を検証。イブセレンよりも強力な活性を有する化合物を見出した。
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