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4置換ベンゼンと3置換ピリジンを持つブラジキニン拮抗薬合成

Menzel K, Machrouhi F, Bodenstein M, et al. Process Development of a Potent Bradykinin 1 Antagonist. Organic Process Research & Development. 2009;13(3):519-524.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/op8003184

O’Shea PD, Gauvreau D, Gosselin F, et al. Practical synthesis of a potent bradykinin B(1) antagonist via enantioselective hydrogenation of a pyridyl N-acyl enamide. The Journal of organic chemistry. 2009;74(12):4547-53.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19456171



メルクのブラジキニン受容体拮抗薬のプロセス合成2報で、4置換ベンゼンと3置換ピリジン、二つの不斉炭素、うち一つはジメチルカルビノールの一つのメチル基がトリフルオロメチルという構造の合成で、4置換ベンゼンと3置換ピリジンが連結したビアリール構造と不斉アミン部分をクロマト処理なしにトータル35%収率で合成する方法を設定している。ピリジン環上の置換基を組み込んでいく過程では、とりわけフッ素を導入するのに爆発性のジアゾニウムを経由するサンドマイヤーを避け、電子欠損性の芳香環が持つニトロ基のTBAFによる置換反応を利用しているところにアイデアがある。第二のポイントはシアノ基にメチルグリニヤール試薬を作用させて無水酢酸でトラップしたエナミドを不斉水素化したところになっている。
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