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ブラジキニン拮抗薬のCYP誘導、PXRを指標に解決、その2

Su D-S, Lim JL, Tinney E, et al. 2-Aminobenzophenones as a novel class of bradykinin B1 receptor antagonists. Journal of medicinal chemistry. 2008;51(13):3946-52.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18553956



ここまでで報告してきたメルクのブラジキニン受容体拮抗薬とは全く別系統の新規ケモタイプが本報で紹介されている。HTSから見いだされた化合物は、45nMの高活性を示し、hERG阻害やPgp基質排出系で懸念が低かったが、PXR活性が強く、代謝安定性が低い為に動態面で問題があった。この問題を解決する為に、周辺置換基の最適化を検証。ベンゾフェノン部は変換できなかった。末端フェニル部分の置換基としてフッ素を導入したところ、パラ位で高活性を示した。一方でピリジンに変換すると、代謝安定性は改善し、PXR活性は減弱したが、活性は減弱した。先の知見を活かして、フルオロピリジンにすると良好なプロファイルを保持して活性は向上した。側鎖の置換基変換としてアミンを導入するとPgp基質となる為に、これとは異なるカーバメート、ウレアを検証し、2.6nMの強力な活性を示し、動態面も良好で、hERG阻害、Pgp基質、PXR活性の懸念の低い27を見いだした。化合物26ではex vivoも検証している。ただし、NADPH存在下代謝安定性試験のグルタチオンとの結合実験から、バイオアクティベーションのリスクが高い事が推定されている。
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