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ブラジキニン拮抗薬、Amgenの最適化研究

Chen JJ, Qian W, Biswas K, et al. Discovery of dihydroquinoxalinone acetamides containing bicyclic amines as potent Bradykinin B1 receptor antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(16):4477-81.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18674903

Biswas K, Aya T, Qian W, et al. Aryl sulfones as novel bradykinin B1 receptor antagonists for treatment of chronic pain. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(17):4764-9.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18706809

Liu Q, Qian W, Li A, et al. Aryl sulfonamides Containing Tetralin Allylic Amines as Potent and Selective Bradykinin B1 Receptor Antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10007742

Chen JJ, Nguyen T, D’Amico DC, et al. 3-Oxo-2-piperazinyl acetamides as potent bradykinin B1 receptor antagonists for the treatment of pain and inflammation. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11004446

Bryan MC, Biswas K, Peterkin TAN, et al. Chromenones as Potent Bradykinin B1 Antagonists. BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS. 2011.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.10.068



アムジェンのブラジキニン拮抗薬は、主にスルホンアミド構造に特徴を持つ。第1報では、サブマイクロオーダーのヒット化合物を既知のリガンドと重ね合わせてデザインて最適化し、受容体とのドッキングから考察している。
第2報では、アムジェンで検討してきたスルホンアミドタイプをスルホンに変換し、最適化した。テトラヒドロナフタレンとスルホンとのリンカー部は3種類用意。フェニルプロパンタイプは、アニリンをジアゾ化、ジヒドロフランとヘック反応、同時にメタノールでトラップし、これを酸化してラクトンを得る。これにチオレートを作用させ、得られたスルフィドを酸化、カルボン酸をアミド化して合成する。ヒドロキシプロパンタイプは、購入可能なオキシランのエチルエステルにチオールを作用させ、エポキシが開環するので、これを定法に従って目的物へと導く。ジオールリンカーは、エリスロノラクトンケタールにチオールを作用させて開環、そして目的物へと変換する。これらのSARから、ジオールタイプは、活性も強く、ジオールの効果で代謝安定性が改善した。さらにナフタレン部を単環のトリフルオロメチルフェニルにする事で、蛋白結合率が劇的に改善、その結果、インビボでも良好な薬効を示した。第3報では、前世代のスルホンアミドーアミド系のフレキシブルな化合物の続報で、末端アミンの最適化で確かに活性は向上させた。代謝安定性は低いが経口吸収性を確認した。第4報では、鎖状スルホンアミド1、閉環して芳香環を1枚減らした2では代謝安定性が悪いので、芳香環とアミドを組み込んだ3へと展開し、代謝安定性を若干改善させた。さらに芳香環を除去したテンプレート4へ低分子化(Table 1)。スルホンアミドの置換基を変換し(Table 2)、代表化合物10の光学分割でユートマーを決め(Table 3)、母核のピペラジノン環の変換を検証し(Table 4)、ベストは元のピペラジノンだったので、これで固定して側鎖を最適化した(Table 5)。化合物17では経口吸収性は低いがCYP阻害やTDIで懸念がない、一方で化合物38はクリアランス低く経口吸収性は良いがTDIが強い。TDIの要因は末端ネオペンチル基と推定している。疼痛/炎症ビボを検証している。第5報では、非スルホンアミド系として、テトラヒドロナフタレンから(C)リンカーを経て(B)水素結合アクセプター、そして末端の(A)疎水性置換基のモチーフを持つとして、ここでは(B)-(A)部分に前報までのフタラジノンの代わりにクロメノン骨格を用意し、(C)リンカーがメタ置換ベンゼンで、(A)のベンゾイル環上をクロロスキャン、5位への導入(10)で活性は8乗に向上(Table 1)、(C)リンカーがパラ置換ベンゼンで、(A)のベンゾイル環上をクロロスキャンしてもやはり5位への導入(15)で活性は9乗に達する(Table 2)。クロロ基をフルオロ基にした19で活性は8乗で維持。クロロタイプ15はフルオロタイプ19に比べて経口吸収性が良い(Table 3)。痛みモデルでの薬効確認した(Fig. 2)。
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