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ブラジキニン拮抗薬、デザインのきっかけはβターンのファーマコフォア

Éles J, Beke G, Vágó I, et al. Quinolinyl- and Phenantridinyl-acetamides as Bradykinin B1 Receptor Antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12003861



セジャバルらは、ペプチド拮抗薬のB-9340が、NMR解析と分子力学シミュレーションから、2-5と6-9残基のβターンが重要である事を示した。この計算結果と照らし合わせると、化合物2は、完全にβターンをミミックしている(Fig. 2)。この重ね合わせから、(1)アリール・スルホンアミドがβターンのコンフォメーション固定化に重要、(2)塩基性側鎖はアルギニン・ミミックで必須、(3)ジヒドロキノキサリノンは疎水性領域を占有する、とファーマコフォアを結論づけた。ここではジヒドロキノキサリノンの変換に集中し、疎水性領域を埋める代替基を検証、ほとんどの場合で代謝安定性を増悪する結果となったが、3環性の化合物20で8.9 nMの活性を有し、代謝安定性が許容され、ビボでPOCを確認するツールに利用できる事を示した。
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