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セントラル・バリン・コンセプト:ペプチドから必須ファーマコフォアを同定し、SBDDで低分子化

Furet P, Chène P, Pover AD, et al. The Central Valine Concept Provides an Entry in a New Class of Non Peptide Inhibitors of the P53-MDM2 Interaction. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12004040

p53-MDM2のタンパク・タンパク相互作用を阻害するp53の誘導体15量体ペプチドはMDM2との結晶構造が得られており、SBDDによって強力な活性を有するオクタペプチド1が得られている。ここではこのペプチド構造から低分子化の合理的ドラッグデザインを試みる。オクタペプチド1は分子量が大きいが、結晶情報からアミノ酸3残基のPhe19, Trp23, Leu26がサブポケットを占有してタンパク・タンパク相互作用の表面積の50%を占めている。よって、これを必須ファーマコフォアにドラッグデザインする事で低分子に落とし込めると考えた。3つのファーマコフォアの鋳型として、その3つのサブポケットの中央に位置するバリン93に注目した。この中央バリンに平面性あるパイ共役系で相互作用するような鋳型を用意する事によりデザインを試みた(中央バリンコンセプト)。結晶構造から妥当性あるテンプレートA, Bを考えた。この時、Trp23はクロロ基がサブポケットを埋めて活性向上に効いている事を考慮して、塩素原子を導入する(Fig. 4)。イミダゾール系の2では3.8μM、3で0.9μMの活性を有し、さらに3から展開した4で0.2μM、5で30 nMまで活性を向上させる事に成功した。
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