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肝臓選択的HCVNS5b阻害薬は、マクロサイクルで創出

McGowan D, Vendeville S, Lin T-I, et al. Finger-loop inhibitors of the HCV NS5b polymerase. Part 1: Discovery and optimization of novel 1,6- and 2,6-macrocyclic indole series. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12004271

インドール系化合物3は2位と6位は溶媒方向を向いており、マクロサイクル構築は活性に悪影響を与えないと考えられる。また、6位のアシルスルホンアミドはArg-503と相互作用するので、等価体への変換が望ましい。2位の芳香環は46°ねじれるのが活性発現に有望である。マクロサイクル11a-12bはオレフィン・メタセシスを鍵反応に構築される。スルホンアミド11d, 12bはサブマイクロオーダーの細胞系活性とある程度の代謝安定性が確保されていた(Table 1)。アシルスルホナミド型のマクロサイクルの結果に勇気づけられ、次にリンカーの最適化を検討し、環サイズは15員環18bより16員環18eが優れている事を確認した(Table 2)。さらなる最適化は2位芳香環を最良の配置へ固定化しうるマクロサイクルを検証(Table 2)、エーテルリンカー25hで代謝安定性も良好で、細胞系活性は190 nM、標的臓器の肝臓に十分暴露されている事を確認、一方でグルタチオン包合のリスクがない事も確認した。

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