スポンサーサイト

上記の広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。

肝臓選択的HMG-CoA阻害薬で毒性軽減

Ahmad S, Madsen CS, Stein PD, et al. (3R,5S,E)-7-(4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methyl(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid (BMS-644950): a rationally designed orally efficacious 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme-a reductase inhibitor with. Journal of medicinal chemistry. 2008;51(9):2722-33.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18412317


スタチンは高脂血症治療薬のゴールドスタンダードであるが、一方で、筋肉融解、ごくまれに横紋筋融解症のリスクがある。肝臓と筋細胞でのHMGCoA還元酵素阻害の選択性を高める事ができれば、このリスクは軽減する事が可能と考えられる。親水性スタチンは、肝細胞にOATPアクティブトランスポーターによって透過するが、脂溶性スタチンは、受動核拡散で、肝、筋両細胞に透過すると考えられる。この仮説の基に、肝/筋細胞選択性向上の為に、脂溶性を低下して膜透過性を落とし、骨格筋細胞への透過を低減させる方針をとった。ロスバスタチンとHMGRの結晶解析から、メタンスルホニル基がアルギニン、セリンと相互作用しており、これをヘテロ環に置き換える事で活性の保持と脂溶性の調節ができると考えた。種々合成した化合物のうち、活性と細胞選択性、脂溶性、ビボでの薬効からバランスのとれたBMS-644950を見いだした。この化合物は、ラット、モルモットによる筋毒性に対して高いマージンを有していた。ヒトでの臨床成績も出ていて、0.25-120 mg単回投与で安全性が確認された。筋毒性を低減させる事で、優れたリスクーベネフィットプロファイルを有する化合物を見いだした。


肝臓選択性獲得のデザインのその他の事例も既に紹介済みである。

http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-780.html

http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-311.html

http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-546.html


http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-312.html
スポンサーサイト

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

コメント

Secret

プロフィール

Janus

Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

最新記事
最新コメント
最新トラックバック
月別アーカイブ
カテゴリ
検索フォーム
RSSリンクの表示
リンク
ブロとも申請フォーム

この人とブロともになる

QRコード
QR
上記広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。新しい記事を書くことで広告を消せます。