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分子形状とトポロジー:分子量と脂溶性を越えて

Yang Y, Engkvist O, Llinas A, Chen H. Beyond Size, Ionization State and Lipophilicity: Influence of Molecular Topology on ADMET Properties for drug-like compounds. Journal of medicinal chemistry. 2012.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22443161

ADMEToxに影響するパラメーターとして、サイズ、イオン化状態、脂溶性とは別に、分子のトポロジーでプロファイリングする。トポロジーの指標としてFsp3とfMFを利用する。Fsp3は分子に内在するsp3炭素のの比率で、sp2炭素が芳香環を構成する平面性の指標になるのに対して、sp3炭素は化合物の3次元性・立体感の指標になる。また、fMFとはミスとマルコによる分子フレームワーク(MF)と側鎖の定義によって化合物を分解し、MFの重原子数を分子全体の重原子数で割った値をfMFと定義したものである。fMFが大きいと母核の占める割合が大きく、リジッドな構造となる。Fsp3、fMFは分子量や脂溶性とは無関係なパラメーターであり、脂溶性と分子量の束縛によるジレンマを脱却する指標になりうる。

分子の形状、トポロジー、平面性や環枚数に関しては、これまでにも紹介済み。

http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-679.html

http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-25.html

http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-268.html

http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-269.html

http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-292.html

http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-8.html


http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-5.html

Table 2:まとめ
要素: Fsp3 f MF
溶解度 Fsp3 ↑, 溶解度 ↑ fMF ↑, 溶解度 ↓
膜透過性 Fsp3 ↑, 膜透過性 ↓ fMF↑, 膜透過性↑
蛋白結合率 Fsp3 ↑, fu ↑ fMF ↑, fu ↓
hERG阻害 Fsp3の影響なし f MF ↑, 阻害 ↑
CYP3A4 Fsp3の影響なし fMF ↑, 阻害 ↑


Fig. 1:データセットはアストラゼネカの3万2千化合物を利用。全体のプロファイルとして、イオン化状態毎に分類。

Fig. 2:溶解度
ClogP↑ logS↓
fMF↑ logS↓
Nheavy↑ logS→
Fsp3↑ logS↑

Fig. 3:融点
ClogP↑ mp→
fMF↑ mp↑
Nheavy↑ mp↑
Fsp3↑ mp↘↗

Fig. 4:Caco-2膜透過性
ClogP↑ logPapp↑
fMF↑ logPapp↑
Nheavy↑ logPapp↓
Fsp3↑ logPapp↓

Fig. 5:タンパク結合率(フリー体分率)
ClogP↑ logK↓
fMF↑ logK→
Nheavy↑ logK→
Fsp3↑ logK↑

Fig. 6: hERG阻害
ClogP↑ pIC50↑
fMF↑ pIC50↑
Nheavy↑ pIC50→
Fsp3↑ pIC50→

Fig. 7: CYP3A4阻害
ClogP↑ pIC50↑
fMF↑ pIC50↑
Nheavy↑ pIC50↑
Fsp3↑ pIC50→


実際に脂溶性のジレンマを分子形状で脱却した事例も報告されている。

http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-723.html

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