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大幅低分子化と効率的最適化でドラッグライクネス獲得

Kaller MR, Harried SS, Albrecht B, et al. A Potent and Orally Efficacious, Hydroxyethylamine-Based Inhibitor of β-Secretase. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2012:120422130602003.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml3000148


アムジェンがヒドロキシエチルアミン系化合物として最適化して見出した化合物1は細胞系でも8.8 nMの強力な阻害活性を示したが、分子量は647と大きく、結合効率BE0.24からドラッグライクネスの低さが理解できる。また、clogPは6.0で脂溶性は高く、PSAは105と極性表面積は大きい。ここで分子量を一挙に低減させる為にS2, S3ポケット部分を除去、分子量を224低下させた化合物2は細胞系での活性370 nMと低下するがBEでは0.31と結合効率を向上させ、PSAは71に低下、clogPも3.7と2桁の低下に成功した。効率的活性の向上方法としてS2'を埋めていく為にエチル基をネオペンチル基とした3で細胞系活性は81 nMまで向上、さらに極性基となる窒素原子を入れてピリジンとして4で3.1 nMまで活性を向上させた。代謝安定性を改善させる為にS1ポケットを埋めるベンゼン環上に置換基を導入(Table 1)、フッ素を導入した16を見出し、100 mg/kg経口投与で血中、及び脳内でのAβ40の低下を確認した。ドラッグライクネスの向上の為に、リード化合物の1からスタートし、分子量を163低下させ、活性は2倍以上改善、PSAも22Å2低下させた化合物16を見出した。
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