スポンサーサイト

上記の広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。

hERG阻害回避:ππ、CHπ、カチオンπ相互作用を軽減

Kasai S, Kamata M, Masada S, et al. Synthesis, Structure-Activity Relationship, and Pharmacological Studies of Novel Melanin-Concentrating Hormone Receptor 1 Antagonists 3-Aminomethylquinolines: Reducing human Ether-a-go-go-Related Gene (hERG)-Associated Liabilities. Journal of medicinal chemistry. 2012.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22490048


前報で見出した化合物1(http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-749.html)のhERG阻害活性の低減を目的に最適化を報告している。hERGチャンネルはTyr652, Phe656がπ性脂溶性相互作用を形成すると考えられており、脂溶性低下、極性基導入がアプローチになりうる。
ここでは、
(1)ビフェニルの芳香環を非芳香環にして脂溶性もしくはππ相互作用を低下させる、
(2)塩基性アミンのα位にメチル基を導入してカチオン・π相互作用、もしくはCH-π相互作用をステリックに阻害する、
(3)ピロリジンを嵩高い置換基もしくは極性基に変換してカチオン・π相互作用、もしくはCH-π相互作用を低減する、

という方針をとった。なお、(2)に関しては、メチル基以外のエチル基やイソプロピル基、シクロプロピル基では活性が減弱するのを確認しており(非公表データ)、メチル基に限定している。まず(1)フルオロフェニルを種々の置換基変換を行いシクロプロピルメチルエーテル6bで活性を維持して脂溶性logDを0.4低下させ、hERG阻害を減弱した(Table 1)。次に(2)メチル基に限定してピロリジンを嵩高い置換基(Table 2)、もしくは極性基に変換し(Table 3)、hERG阻害のリスクを低減した(R)-10hを見出した。
スポンサーサイト

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

コメント

Secret

プロフィール

Janus

Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

最新記事
最新コメント
最新トラックバック
月別アーカイブ
カテゴリ
検索フォーム
RSSリンクの表示
リンク
ブロとも申請フォーム

この人とブロともになる

QRコード
QR
上記広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。新しい記事を書くことで広告を消せます。