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MCH拮抗薬をバーチャルで創出、hERG阻害軽減は塩基性の低減・極性表面積の向上・脂溶性の低下で対応

Sasmal S, Balaji G, Kanna Reddy HR, et al. Design and optimization of quinazoline derivatives as melanin concentrating hormone receptor 1 (MCHR1) antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012;1.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X1200371X

Sasmal S, Balasubrahmanyam D, Kanna Reddy HR, et al. Design and optimization of quinazoline derivatives as melanin concentrating hormone receptor 1 (MCHR1) antagonists: Part 2. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012;1:2-9.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12003708


7TMファーマ社はGPCRに対するリガンド探索でインシリコ・デザインを特徴に持っており、MCH受容体拮抗薬としてバーチャルで化合物3,4を創出している。ここからさらに、キノリンのCをNにしたキナゾリンで最適化。受容体ドッキングモデルからSARを考察している。第2報ではhERG阻害を解決する為に、
一般的に
(i)全体の塩基性を低下させる、
(ii)極性表面積を上げる、
(iii)脂溶性を下げる、

というアプローチがあるが、ここではメチルエーテルをオレフィンに変換し、最適化を検討し、化合物8でビボでの薬効とQT延長リスクが低い事を確認した。
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