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シェリング、γセクレターゼ阻害薬最適化の総仕上げ

Wu W-lian, Domalski M, Burnett DA, et al. Discovery of SCH 900229, a Potent Presenilin 1 Selective γ-Secretase Inhibitor for the Treatment of Alzheimer’s Disease. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2012:120418141322009.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml300044f



現メルク社で旧シェリングでは、スルホンアミド系のγセクレターゼ阻害薬として、CYP阻害作用の低減と動態改善を主な目標として独自のデザインで3環性化合物を最適化してきた(下記)。ここではシェリングが検討してきた3環性γセクレターゼ阻害薬の最終化として側鎖置換基Rの最適化であり、シアノ基を持つ13では血中のAβ40のライジングがあるが、スルホンタイプでは血中及び脳内のAβ40を低下させ、中でも強力な活性を示した(-)-16(細胞系でも9乗オーダー、30mg/kgで血中Aβ40を-89%、脳内Aβ40を-78%低下)を見出した。これを最終的に開発化合物SCH900229として選定した。


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