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非共有結合で共有結合を上回る

Arikawa Y, Nishida H, Kurasawa O, et al. Discovery of a Novel Pyrrole Derivative 1-[5-(2-Fluorophenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-methylmethanamine Fumarate (TAK-438) as a Potassium-Competitive Acid Blocker (P-CAB). Journal of medicinal chemistry. 2012.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22512618

非共有結合性のプロトンポンプ阻害薬(P-CAB)は、アストラゼネカやファイザー社などから種々の化合物が報告されているが、薬効不足や肝毒性といった問題で開発は中止されている。さらに新規系統の化合物も次々の報告されている中で、ここではピロール系誘導体1の最適化を報告する。化合物1で良好な薬効を示しているが、さらに優れたプロファイルを求めて、物性と活性のバランスをとりにLLEを指標に最適化を実施した。まずスルホンアミド部分のベンゼン環を変換し、脂溶性を低下したピリジン誘導体13cを見出した。続いてピロール2位ベンゼン環上の置換基を探索し、見出した13cは非共有結合性であるにも関わらず、共有結合性のランソプラゾールに比べて強力かつ持続的な薬効を示した。このようにして見出したされたTAK-438はフェーズ3に開発を進めた。
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