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NNRTI、配向制御に固定化ないしはリンカー依存の安定化構造を利用

Gomez R, Jolly SJ, Williams T, et al. Design and Synthesis of Conformationally Constrained Inhibitors of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase. Journal of Medicinal Chemistry. 2011;54(22):7920-7933.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm2010173
Gomez R, Jolly S, Williams T, et al. Design and Synthesis of Pyridone Inhibitors of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase. BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS. 2011.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.10.027


Merckは既にNNRTIとしてMK-1107, MK-4965とその関連内容を報告しているが(下記)、ここではその続報として、コンフォメーションの固定化を検討する。第1報では、エーテルリンカーの固定化をデザインしている。固定化方法Bでは活性は弱いが、固定化方法Aはオキシメチレンエーテルリンカーを事前組織化した構造をとる事が可能で、リード化合物と同等の活性を示した。優れたプロフィルの2化合物はMK-6186, MK-7445に選出している。第2報ではMK-4965の中央ベンゼン環もしくはインダゾール環をピリドンに変換した新規ケモタイプを検討しているのであるが、ここで興味深いのはリンカーによる安定化コンフォメーションの違いである。エーテルリンカーの二面角が0°、180°に鞍点があるのに対して、メチレンリンカーは90°、270°である。さらにピリドン連結のメチレンリンカーでは、そのエネルギー障壁は3ー6倍もあり、より活性構造を安定化できる。この事をきっかけに、周辺置換基を最適化し、優れた化合物を見出した。ファーマコフォアの配向を望みの配置に固定化する為に、1)共有結合で固定化するか、2)リンカー依存の安定化構造を使いこなす、の2通りが実践されている。


http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-18.html

http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-112.html

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