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インテグラーゼ阻害薬、細胞系活性向上は酸性度と膜透過性の制御

Fisher TE, Kim B, Staas DD, et al. 8-Hydroxy-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-1(2H)-one HIV-1 integrase inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2007;17(23):6511-5.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17931865

Pace P, Spieser SAH, Summa V. 4-Hydroxy-5-pyrrolinone-3-carboxamide HIV-1 integrase inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(14):3865-9.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18595690

Nizi E, Orsale MV, Crescenzi B, et al. Dihydroxy-pyrimidine and N-methylpyrimidone HIV-integrase inhibitors: improving cell based activity by the quaternarization of a chiral center. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(16):4617-21. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19616948



メディシナルケミストリーの歴史で大きなマイルストーンとなる世界初のインテグラーゼ阻害薬イセントレス(MK-0518)(下記リンク)の続報が報告されている。第1報では、in vitroと細胞系のアッセイで乖離を課題に設定している。この乖離の原因としてカルボン酸の酸性度が関与している場合がある。この報告ではキノリン系抗菌剤シプロフロキサシンのように分子内水素結合可能なカルボニル基と電子供与性の窒素があれば酸性度を低下でき、o-サリチル酸のような場合では、酸性度が高まる事を利用し、酸性度の制御によって課題の克服を目指している。また、活性向上の為に、コンフォメーションの固定化を利用し、0.01μMの活性を有し細胞系でも0.07μMの活性を有する化合物を見いだす事に成功している。第2報では、インテグラーゼ阻害薬の基本骨格であるジケト酸構造がインテグラーゼのコファクターであるマグネシウムに配位する骨格を保持し、ピロリジノンで閉環させた化合物をデザイン、合成し、SARを取得した。その結果、ビシクロタイプに変換した化合物12で18nMの活性を示し、細胞系でも弱い活性を認める事ができた。新ケモタイプによる新たなプロファイルを期待している。第3報では、側鎖にアミン性置換基を持つ化合物1に対して、イセントレスで活性向上に重要な役割を果たした4級炭素を組み込んだ。結果として、細胞系での活性が4級化されていないものに比べて劇的に向上している。成功の要因は膜透過性の改善が理由と考えられ、タンパク結合率と脂溶性の変化と合わせて経口吸収性もよくなっている。

http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-361.html

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