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報告例少ないGPR35リガンド探索

Deng H, Hu H, He M, et al. Discovery of 2-(4-methylfuran-2(5H)-ylidene)malononitrile and thieno[3,2-b]thiophene-2-carboxylic acid derivatives as G protein-coupled receptor 35 (GPR35) agonists. Journal of medicinal chemistry. 2011;54(20):7385-96.
Available at: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3198121&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
Deng H, Hu J, Hu H, He M, Fang Y. Thieno[3,2-b]thiophene-2-carboxylic Acid Derivatives as GPR35 Agonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12005070

GPR35は内因性リガンドにキヌレニン酸、2ーアシルリゾフォスファチジル酸が内因性リガンドと考えられ、その作動薬は高血圧、IBS、喘息、冠動脈疾患治療薬になる事が期待される。ところが、GPR35のリガンドは数えるほどしか報告例がない。ここではDMRアッセイを用いた2系統のGPR作動薬リガンド探索に成功した。代表化合物のYE210, YE120は32.5 nM, 63.7 nMと既存のザプリナストより活性面に優れていた。DMR拮抗薬アッセイ、GPR35ノックダウンのRNA干渉実験、受容体内在化アッセイ、タンゴβアレスチン・トランスロケーション・アッセイによってGPR35特異的な作動薬である事が確認された。第1報で見出されたチエノチオフェン系化合物YE210を、第2報では置換基X, R1, R2、R3を変換した。より強力な活性を有するのは唯一13のみであった。
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