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創薬化学におけるメチル基効果レビュー

Barreiro EJ, Kümmerle AE, Fraga CAM. The methylation effect in medicinal chemistry. Chemical reviews. 2011;111(9):5215-46.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21631125

メディシナルケミストリーにおける「メチル基」効果のレビュー32ページ。メチル基一つで非常に多様な効果がある事が理解でき、改めて、置換基変換1つで考察すべき事が多い事が理解できる。
1.イントロ
メチル基は、"wine"+hyle=wood (wood bark) 樹木、樹皮のギリシャ文字から誤訳から命名され、メタノールはwood alcoholに由来する。
メチルは生体内分子認識で重要な役割を果たす。たとえば、DNAを構成するチミジンはRNAのウラシルをメチル化した構造(Fig. 1)。
プリン・ヌクレオシド生合成系では、キサンチン(9)のメチル化でスレオフィリン(6)、キサントシン(12)のメチル化で7-メチルキサントシン(13)、7-メチルキサンチン(14)からのメチル化でセオブロミン(7)、カフェイン(8)(Scheme 1)。

2.溶解性におけるメチル基効果:脂溶性と疎水相互作用向上
ベンゼンがメチル化したトルエンでlogDは2.13から2.69に向上。ハンシュπ値は0.52向上。
メチル化は活性とPKに劇的な効果を及ぼしうる(Table 1, 2)。
分岐アルキルは溶媒和のエントロピー・ゲインで溶解度改善(Fig. 2)。

3.メチル化天然物
Fig. 3にメチル天然物、代謝物の例。

3.1.モルヒネ、メチル化体
Fig. 4にGPCRとモルヒネのドッキング。アミン部分がメチル化される事でpKaは8.66から8.18に0.48低下、脳内移行性が向上。モルヒネがメチル化したコデインでは活性は減弱するが、ヘテロコデインでは活性は同等だが脂溶性の向上で脳内移行性が高くなり、薬効量は低下(Fig. 5)。

3.2.アミノ酸でのメチル化効果
Fig. 6:アミノ酸のメチル基付加。
Fig. 7:PGSH(プロスタグランジン・エンドペルオキシド合成酵素)の触媒系でメチル基が疎水ポケットへの基質のアクセスを制御。

4.生合成メチル化プロセス

5.天然物メチル化薬剤
天然のスタチン・メバスタチン(64)がメチル化されたロバスタチン(69)、シンバスタチン(71)(Fig. 9)。Fig. 12:メチル基ホモロゲーションで活性が5倍づつ向上。

6.メチル基立体効果
H2ブロッカー、ヒスタミンからのメチル化(Fig. 14)。そこからシメチジンにいたるまでのウレア等価体(Fig. 15)。発売済みH2ブロッカーはFig. 16。
オメプラゾールのピリジン上メチル化(pKaの調節)(Fig. 17)。Fig. 18のオメプラゾールの類縁体PPI。
チロシンキナーゼ阻害薬イマチニブ発見課程で(Fig. 20)、ベンゼン上のメチル化によるコンフォメーション変化が、活性向上と選択性改善に寄与している。その他のチロシンキナーゼ阻害薬はFig. 21。
ヒドラゾンのN-メチル化がコンフォメーション変化させる(Fig. 22)。
PGHS阻害薬のジクロフェナックは薬理作用と毒性リスクが明快な医薬品。ジェームス・ブラックの「新薬は旧薬から展開するのが良い」とのパラダイムに従い、塩素をフッ素に変え、メチル基を導入したルミラコキシブでPGHS-2選択的阻害薬を見出す(Fig. 23、Table 5)。
マラリア治療薬キニーネの誘導化したクロロキンのメチル基は活性に重要(Fig. 24)。クロロキンはキノリン環のバイオアクティベーションが毒性要因となるが、それをメチル基でブロックしたのがFig. 25。
メチル基によるアトロプ異性体(Fig. 26, 27, 28)。

7.メチル基の立体電子的効果、代謝
リドカインのオルト位メチルはアミダーゼ代謝を防ぐ(Fig. 29, 30)。
血中半減期を短くする為の代謝部位としてのメチル基(セレブレックス)(Fig. 32)。
チアゾール、イソオキサゾール代謝経路をメチル基でブロック(Scheme 7、8、Fig. 34-36)。

8.SOSA
M1 (Fig. 42)、エンドセリン(Fig. 41)、オランザピン(Fig. 43)。
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テーマ : 科学・医療・心理
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