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”マジックメチル”を上回る強力メチル基効果

Lunn G, Banks BJ, Crook R, et al. Discovery and synthesis of a new class of opioid ligand having a 3-azabicyclo [ 3 . 1 . 0 ] hexane core . An example of a “ magic methyl ” giving a 35 fold improvement in binding . BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS. 2011.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.05.132



フェニルピペリジン1のフェニル基のアキシャルコンフォメーションを固定化し、不斉点を除去するデザインとして、シクロプロパンで固定化した2環性構造をデザイン(Fig. 2)。シクロプロパン上のメチル基が35倍の活性向上に寄与している(Table 1)。脂溶性ポケットを埋めて1.5 kcal / molのエネルギーを獲得し活性が1桁向上する、いわゆるマジックメチルの効果よりもさらに3倍の活性向上が認められる。その原因はコンフォメーション固定化にあると考察した。無置換2がフレキシブルであるのに対して、メチル基の導入が二つの安定高フォメーションをとる事が理解できる(Fig. 3)。シクロプロパンの合成は、当初はロジウムアセテートを使ったカルベノイド付加反応を利用したが、スケールアップ時には3+2の環化でピラゾリンを構築後、脱窒素化で構築した(Scheme 1,2)。
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