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CGRP拮抗薬MK-8825でげっ歯類での薬効獲得、メチル基効果でフリー体分率大幅向上

Bell IM, Stump C a., Gallicchio SN, et al. MK-8825: a potent and selective CGRP receptor antagonist with good oral activity in rats. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12005550

低分子CGRP拮抗薬のテルカゲパントやMK-3207はヒトとラットで活性に種差が大きく、MK-3207ではげっ歯類での薬効が認められない点にある。げっ歯類で薬効を発揮する一つの方策は蛋白結合率フリー体分率の向上である。たとえば、MK-3207はフリー体分率が0.84%と低い。この改善の為に、ベンゼン環に窒素を入れてピリジンにした5で若干の改善、ピペラジノンにメチル基を入れた4で8倍程度改善、この両方を組合わえた6、すなわちMK-8825で活性を保持したままフリー体分率を30倍向上させた23%を示した。この結果、ラットでの薬効発現が確認された。
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