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PAK4阻害薬SBDD:ハイブリッド、低分子化、フッ素内包分子内水素結合

Guo C, McAlpine I, Zhang J, et al. Discovery of Pyrroloaminopyrazoles as Novel PAK Inhibitors. Journal of medicinal chemistry. 2012.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22554206


PAK4スクリーニング化合物の多くはベンズイミダゾール系の1や2であった。しかし、この系統はCDK2やLCKといった毒性懸念のあるキナーゼに対する選択性を獲得するのが困難であった。一方でオーロラやCDK2キナーゼ阻害薬から見出されたピロロピラゾールを母核に持つ化合物3も別系統として見出された。化合物3は64 nMの活性を有するが分子量564とサイズも大きくLEは0.14と低い。logDは5.45と脂溶性が高く、細胞系活性は810 nMと弱く、代謝安定性も低かった。まずは代謝安定性の改善と細胞系での活性の改善を目標にし、活性を維持した低分子化、すなわちLEの改善を指標にデザインする事とした。そのアイデアは活性の強いインダゾール系化合物に見出した。化合物3の結晶から得られた活性構造とインダゾールのモデル1を重ね合わせ、化合物4をデザインした。狙い通り低分子化し、LEは向上した。しかし、膜透過性は低く、CACO-2Pgpによる排出の影響を受け、経口吸収性はない。膜透過性とPgp排出比は水素結合ドナーの数と明確な相関があったので(Fig. 5)、水素結合数を低下させるようにデザインを進めた。水素結合数を低下させる方針として、アミドのNHとベンゼン環のオルト位フッ素、もしくはピリジンとの分子内水素結合によるマスキング効果(Fig. 7)、芳香環を小さなアルキル基に変換(Fig. 8)、フッ素化アルキルアミド(Fig. 9)を検討し、低分子化しかつ経口吸収性あり、ビボで薬効を示す化合物を見出した。
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テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

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Guo C, McAlpine I, Zhang J, et al. Discovery of Pyrroloaminopyrazoles as Novel PAK Inhibitors. Journal of medicinal chemistry. 2012. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22554206PAK4スクリーニング化合物の多くはベンズイミダゾール系の1や2で...

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