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課題のヒドロキサム酸エステルをSBDDでアゼチジンアミドに変換成功

Rice KD, Aay N, Anand NK, et al. Novel Carboxamide-Based Allosteric MEK Inhibitors: Discovery and Optimization Efforts toward XL518 (GDC-0973). ACS Medicinal Chemistry Letters. 2012;3(5):416-421.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml300049d


MEK阻害薬はファイザーの報告化合物PD-0325901からスタートし、代謝安定性と安全性に優れた化合物の創出を指向する事がフォロアーの課題になっている(たとえば下記報告)。PD-0325901は運動失調、錯乱、失神といった中枢性副作用を呈する。これは化合物原体2及びその加水分解代謝物である4が中枢移行性を有して、脳内でMAPKパスウェイに影響する事がその要因と考えられる。ここでのデザインは、ヒドロキサム酸エステルをアミドに変換する点にフォーカスする。PD-0325901がLys97方向の相互作用を狙うのに対して、アゼチジンアミドの末端に水酸基を入れた7でまずは触媒活性中心での相互作用を狙った。次にPKと活性の調整に活性中心方向にアミンを導入し、見出した1は、中枢移行性を抑え、活性代謝物4の生成を抑制し、差別化点である中枢性副作用を回避し、薬効を確認したので、開発化合物XL518 (GDC-0973)に選定した。


http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-351.html

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Rice KD, Aay N, Anand NK, et al. Novel Carboxamide-Based Allosteric MEK Inhibitors: Discovery and Optimization Efforts toward XL518 (GDC-0973). ACS Medicinal Chemistry Letters. 2012;3(5):416-421. Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml3000...

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