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hERG阻害、必須ファーマコフォア持つ化合物を創出

Cavalli A, Buonfiglio R, Ianni C, et al. Computational design and discovery of “minimally structured” hERG blockers. Journal of medicinal chemistry. 2012.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22455383

hERG阻害薬のファーマコフォアで一般に受け入れられているのは、(1)2つの芳香環(C0-C1)が共平面上に配置されその距離は4.5-6.5Å、(2)塩基性のアミンがC0からC0から5-9Å、5.5-7Åの距離に配置、(3)さらにもう一つの芳香環が塩基性アミンから4.5-7.5Å離れて配置(Fig. 1)。これは実際にhERGブロッカーとも言えるアステ見ゾールやテルフェナジン、シサプリドの「エクステンド型」コンフォメーションに一致するものであるが、この報告では、hERGファーマコフォアの必要最低限の必須部分に相当する置換基で構成された化合物の創出を指向する。CoMFAモデルからデザインし、Table 1に示す化合物を合成して活性を検証、化合物6で2.4 nMの活性を確認した。
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