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抹消選択的CB1拮抗薬創出

Dow RL, Carpino PA, Gautreau D, et al. Design of a Potent CB 1 Receptor Antagonist Series: Potential Scaffold for Peripherally-Targeted Agents. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2012:120323113544001.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml3000325

CB1の中枢性副作用を回避する為に、末梢選択的CB1拮抗薬を目指し、安全性域の拡大を図った。ここでは中枢移行性を落とす為にTPSAを増大させ、排出系トランスポーターのMDR基質を狙う。既に報告済みの2環性ピラゾール2(PF-0514273)は、リモナバント1と類似の分子量とlogD(4.1と4.7)である。脂溶性低下を狙ってデザインした3は、アミドを環内から環外に出して水素結合ドナーをむき出しにした構造で、元の2と重ねあわせが成立する。アミド側鎖Rがメチル基の10aで0.75 nMの活性とCB2に対して2万倍以上の選択性、LEでも1や2の4.1, 5.0を上回る5.6。置換基Rがイソプロピルになった10cでは0.16 nM、LLEで6.7。次に脂溶性の低下とTPSAを増大させるメタンスルホニルを有する10qで中枢移行性を低下させた。
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テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

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まとめtyaiました【抹消選択的CB1拮抗薬創出】

Dow RL, Carpino PA, Gautreau D, et al. Design of a Potent CB 1 Receptor Antagonist Series: Potential Scaffold for Peripherally-Targeted Agents. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2012:120323113544001. Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml3...

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