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PrCP阻害薬、非遷移状態アナログのヒット化合物からも展開が可能

Shen HC, Ding F-X, Jiang J, et al. Discovery of Benzodihydroisofurans as Novel, Potent, Bioavailable and Brain-Penetrant Prolylcarboxypeptidase Inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12000157

PrCP阻害薬のヒット化合物1aからの最適化では、活性の向上とセラム・シフト低下による細胞系活性向上を目標に設定した。スピリピペリジンを4つのパートに区分し(Fig. 1)、まずベンゾフラン部分Ar1を変換、ベンジルタイプのent-1b, ent-1c, 1dを見出す。次にセラム・シフトを低下させる為に脂溶性の低下を図り、縮合ベンゼン環内に窒素原子を入れた(Table 2)。また、Ar2部分でもジクロロフェニルに変わる置換基としてピリジンやピリジンオキシドを見出した(Table 3)。最後にリンカーGを探索、置換メチレンとするスルホンアミドに活性を確認(Table 4)。これらの化合物はいずれもPgo基質のポテンシャルが低かった。良好なビトロのプロファイルを示した化合物のPKを検証し(Table 5)、用量依存的な血中、脳内のエクスビボ阻害を確認したが、eDIOマウスとノックアウトマウスを使った5日の連投試験から30 mg/kgでも有意な体重低下作用は認められなかった、と結論づけている。これまでの報告による結果と合わせて、より強力なエクスビボ酵素阻害がMOAの確認には必要、と考えている。
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