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ハイ・スループット型PKPD検証ターゲット・エンゲージメント・アッセイで検証

Graham TH, Liu W, Verras A, et al. A New Class of Prolylcarboxypeptidase Inhibitors Part 1: Discovery and Evaluation. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012. Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12002764

PrCP阻害薬は抹消、中枢それぞれで薬効を発現していると考えられ、それぞれのポテンシャルをツール化合物で見極める必要がある。既に抹消選択的な化合物1でメカニズム・ベースの弱い薬効を確認しており、より強力な薬効には中枢性化合物が求められると仮説を立ててきた。ここでは、新たなケモタイプの創出として、HTSを実施し、ヒト、マウスそれぞれで0.9nM, 10 nMの活性を持つ化合物2を見出した。しかし、分子量は556と大きく、代謝安定性が悪く、経口吸収性に課題がある。薬物動態改善を目的に最適化を開始した。末端のフェニル基上置換基にハロゲンを入れる事で代謝を抑える事が出来、トリアゾールはピラゾールに変換された。エクスビボの薬効は活性とタンパク結合率、血中濃度を反映し、ターゲット・エンゲージメント・アッセイで良い相関が得られた(Table 5)。化合物19や27は初期ケモタイプの化合物1より強力な薬効を示しており、血中と脳内濃度の違いが反映していると推定された。ピロリジン環N上のtBu基が代謝部位になると考えられ、続報でさらなる最適化を報告する、としている。
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