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HTSから見出した抹消選択的PrCP阻害薬

Graham TH, Liu W, Verras A, et al. A New Class of Prolylcarboxypeptidase Inhibitors Part 2: The Aminocyclopentanes. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12002788

前報でヒット化合物1からの展開で側鎖トリアゾール1をピラゾール2に変換して代謝安定性を改善させたが、ピロリジン1位のtBu基が代謝部位となる為に、さらなる改善の余地があった。tBu基の等価体としてアミンをメチルをシャッフルさせたアミノシクロペンタンをデザインした(FIg. 2)。この方針は奏功し(Table 1)、化合物10aでヒトで0.4 nM、マウスで0.2 nMの活性、タンパク結合シフト値を最低限に抑え、10mpkでターゲット・エンゲージメント・アッセイで100%エクスビボTE100%、脳内移行性は0.09と低く、抹消選択的阻害薬である事を確認した。
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