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クラスIIキナーゼ阻害薬で高選択性を獲得

Liu L, Norman MH, Lee M, et al. Structure-Based Design of Novel Class II c-Met Inhibitors: 2. SAR and Kinase Selectivity Profiles of the Pyrazolone Series. Journal of medicinal chemistry. 2012.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22320327


クラスIIキナーゼ阻害薬はクラスIと異なり、そのバインディング・モードからキナーゼ選択性を出すのは困難である。これまでに見出した化合物1も、VEGFR-2に対して10倍程度、IGF-1Rに対して30倍程度の選択性であった。ここでは、キノリンのAパート、フルオロフェニルのBパート、ピラゾロンのCパートに分類し、最適化を試みた。最適化では特に(1)(A)キノリンの6位メトキシ基除去、(B)中央ベンゼン環のピリジン環への変換が選択性を向上させた。(2)(C)ピラゾロンの極性基はVEGFR2の選択性獲得に寄与した。立体的な嵩高さはIGF-1Rに対する選択性向上に有効であった。(3)2ーヒドロキシプロピル側鎖は選択性と活性の両立に優れており、ベストのAMG458(化合物59e)はVEGFR2、IGF-1Rに対して2000倍以上の選択性を示し、他のキナーゼ選択性も良好であった。
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テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

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まとめtyaiました【クラスIIキナーゼ阻害薬で高選択性を獲得】

Liu L, Norman MH, Lee M, et al. Structure-Based Design of Novel Class II c-Met Inhibitors: 2. SAR and Kinase Selectivity Profiles of the Pyrazolone Series. Journal of medicinal chemistry. 2012. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22320327?...

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